Thành phần

Hoạt chất chính: Lamivudin 100mg.

Tá dược: Celulose vi tinh thể, natri starch glycolat tuýp A, magnesi stearat, Butterscotch YS-1R-17307-A (hypromelose, titan dioxyd, macrogol 400, polysorbat 80, oxyd sắt tổng hợp màu vàng và đỏ).

Chỉ định

Zeffix được chỉ định điều trị những bệnh nhân bị viêm gan B mạn tính và có bằng chứng nhân lên của virus viêm gan B (HBV).

Dược lực học

Phân nhóm dược trị liệu: Chất tương tự nucleosit; Mã ATC: J05A F05.

Zeffix là một thuốc kháng virus, có hoạt tính cao đối với virus viêm gan B ở mọi dòng tế bào thử nghiệm và ở những động vật thí nghiệm bị nhiễm.

Lamivudin bị chuyển hóa bởi cả những tế bào bị nhiễm và không bị nhiễm thành dẫn xuất triphosphate (TP), đây là dạng hoạt động của hợp chất gốc. In vitro, nửa đời bán thải nội bào của triphosphate trong tế bào gan là 17 – 19 giờ. Lamivudin-TP hoạt động như chất nền cho polymerase của virus HBV. Sự hình thành tiếp theo của DNA của virus bị chặn lại do sự sát nhập lamivudin-TP vào chuỗi và dẫn tới kết thúc chuỗi.

Lamivudin-TP không can thiệp vào chuyển hóa deoxynucleotid ở tế bào bình thường. Thuốc chỉ là chất ức chế yếu polymerase DNA alpha và beta của động vật có vú. Hơn nữa, lamivudin-TP ít có tác dụng tới thành phần DNA tế bào của động vật có vú.

Trong thử nghiệm về tác động của thuốc tới cấu trúc ty lạp thể, thành phần và chức năng DNA, lamivudin không có tác dụng gây độc đáng kể. Thuốc ít có khả năng làm giảm thành phần DNA trong ty lạp thể, không sát nhập vĩnh viễn vào DNA của ty lạp thể và không đóng vai trò chất ức chế polymerase DNAγ của ty lạp thể.

Dược động học

Hấp thu

Lamivudin được hấp thu tốt từ đường tiêu hóa và sinh khả dụng của lamivudin đường uống ở người lớn thường từ 80 đến 85%. Sau khi uống, thời gian trung bình (tmax) để đạt được nồng độ tối đa trong huyết thanh (Cmax) vào khoảng 1 giờ. Với liều điều trị 100mg x 1 lần/ngày, Cmax từ 1.1 -1.5 micrograms/ml và nồng độ đáy là 0.015 – 0.020 micrograms/ml.

Khi uống Zeffix trong bữa ăn sẽ làm chậm tmax và giảm Cmax (giảm tới 47%). Tuy nhiên, mức độ hấp thu lamivudin (dựa trên AUC) không bị ảnh hưởng, do đó có thể uống Zeffix trong hoặc ngoài bữa ăn.

Phân bố

Các nghiên cứu dùng đường tiêm tĩnh mạch cho thấy thể tích phân bố trung bình là 1.3 l/kg. Lamivudin có dược động học tuyến tính trong khoảng liều điều trị và liên kết với albumin của protein huyết tương thấp.

Số liệu, tuy còn hạn chế, cho thấy lamivudin vào được hệ thần kinh trung ương và tới được dịch não tủy. Sau khi uống từ 2 – 4 giờ thì đạt được tỉ lệ trung bình nồng độ lamivudin trong dịch não tủy/huyết thanh vào khoảng 0.12.

Chuyển hóa

Lamivudin được thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng không đổi. Khả năng tương tác thuốc chuyển hóa với lamivudin thấp do mức độ chuyển hóa qua gan thấp (5 – 10%) và liên kết với protein huyết tương thấp.

Thải trừ

Thanh thải toàn thân trung bình của lamivudin là khoảng 0.3 l/giờ/kg. Nửa đời thải trừ được quan sát thấy là 5 – 7 giờ. Phần lớn lamivudin thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu thông qua lọc cầu thận và bài tiết chủ động (hệ thống vận chuyển cation hữu cơ).

Thanh thải qua thận chiếm khoảng 70% thải trừ của lamivudin. 

Liều dùng

Mỗi lần uống 4 – 6 viên, ngày uống 2 – 3 lần. Nên dùng liên tục mỗi đợt 2 – 3 tháng.

Cách dùng

Có thể uống Zeffix trong hoặc ngoài bữa ăn.

Nên giám sát sự tuân thủ của bệnh nhân khi điều trị bằng Zeffix.

Làm gì khi dùng quá liều

Trường hợp xảy ra quá liều, nên đưa bệnh nhân tới cơ sở y tế gần nhất để được cấp cứu kịp thời.

Làm gì khi quên liều

Khi một lần quên không dùng thuốc, chỉ cần uống liều tiếp theo và tiếp tục dùng thuốc theo liệu pháp đã được khuyến cáo.

Không được gấp đôi liều để bù vào liều đã quên.

Tương tác thuốc

Khả năng tương tác chuyển hóa thấp do thuốc chuyển hóa và liên kết với protein huyết tương hạn chế và hầu như thải trừ hoàn toàn qua thận dưới dạng không đổi.

Zeffix được thải trừ chủ yếu theo cơ chế bài tiết cation hữu cơ chủ động. Nên xem xét khả năng tương tác với thuốc khác khi dùng đồng thời, nhất là khi con đường thải trừ chính của những thuốc này là bài tiết chủ động qua thận thông qua hệ thống vận chuyển cation hữu cơ, như trimethoprim. Những thuốc khác (như ranitidin, cimetidin) chỉ thải trừ một phần qua cơ chế này và cho thấy không tương tác với Zeffix.

Những thuốc thải trừ chủ yếu qua con đường hoạt hóa anion hữu cơ hoặc qua lọc cầu thận ít có khả năng có những tương tác có ý nghĩa lâm sàng với Zeffix.

Các tương tác liên quan tới lamivudine

Trimethoprim/sulphamethoxazol: Khi dùng trimethoprim/sulphamethoxazol 160mg/800mg làm tăng mức độ tiếp xúc toàn thân của Zeffix lên khoảng 40%. Zeffix không ảnh hưởng tới dược động học của trimethoprim hoặc sulphamethoxazol. Tuy nhiên, trừ khi bệnh nhân bị suy thận, không cần điều chỉnh liều Zeffix.

Zidovudin: Đã quan sát thấy có sự tăng vừa phải Cmax của zidovudin (28%) khi dùng cùng với Zeffix, tuy nhiên diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian (AUC) thay đổi không đáng kể. Zidovudin không ảnh hưởng tới dược động học của Zeffix.

Emtricitabin: Zeffix có thể ức chế sự phosphoryl hóa nội bào của emtricitabin khi sử dụng đồng thời hai thuốc này. Không khuyến cáo dùng Zeffix kết hợp với emtricitabin.

Sorbitol: Sự phối hợp của dung dịch sorbitol (3.2g, 10.2g, 13.4g) với liều đơn 300mg dung dịch uống Lamivudine dẫn đến giảm liều phụ thuộc trong phơi nhiễm Lamivudine (AUC) 14%, 32% và 36%, và nồng độ Cmax của Lamivudine 28%, 52% và 55% ở người lớn. Nếu có thể, tránh dùng Lamivudine với các thuốc có chứa sorbitol hoặc cân nhắc việc thường xuyên kiểm soát sự nhân lên của virus viêm gan B (HBV) khi không thể tránh khỏi việc dùng phối hợp lâu dài.

Alpha-interferon: Zeffix không tương tác dược động học với alpha-interferon khi sử dụng đồng thời. Không thấy các tương tác gây tác dụng phụ đáng kể về mặt lâm sàng ở bệnh nhân dùng Zeffix đồng thời với những thuốc ức chế miễn dịch thông thường (như cyclosporin A). Tuy nhiên, các nghiên cứu chính thức về tương tác thuốc chưa được tiến hành.

Tác dụng phụ

Khi sử dụng thuốc Zeffix, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR). 

Rối loạn gan mật

Rất phổ biến: Tăng ALT.

Rối loạn da và mô dưới da

Phổ biến: Phát ban.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết

Phổ biến: Tăng CPK.

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

Rất hiếm: Giảm tiểu cầu.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết

Phổ biến: Rối loạn cơ, bao gồm đau cơ và chuột rút.

Rất hiếm: Hủy cơ vân.

Ở những bệnh nhân nhiễm HIV, đã có báo cáo về những trường hợp viêm tụy và bệnh thần kinh ngoại biên (hoặc dị cảm) mặc dù chưa thiết lập được rõ mối liên quan với việc điều trị bằng lamivudin (EPIVIR).

Các trường hợp nhiễm toan lactic, thường đi kèm với chứng gan to và gan nhiễm mỡ mức độ nặng, đã được báo cáo khi sử dụng kết hợp với các chất tương tự nucleosit ở những bệnh nhân HIV.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng Zeffix viên nén cho bệnh nhân được biết quá mẫn với Zeffix hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc, bệnh nhân bị bệnh thận nặng.

Thận trọng khi sử dụng

Tình trạng bùng phát khi điều trị

Sự bùng phát ngẫu nhiên của viêm gan B mạn tính tương đối phổ biến và đặc trưng bởi sự tăng tạm thời ALT huyết thanh. Sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng vi-rút, ALT huyết thanh có thể tăng ở một số bệnh nhân khi nồng độ DNA HBV huyết thanh giảm, ở những bệnh nhân bệnh gan còn bù, sự tăng ALT huyết thanh nói chung thường không kèm theo sự tăng nồng độ bilirubin huyết thanh hoặc các dấu hiệu của gan mất bù.

Phân nhóm virus HBV giảm độ nhạy cảm với lamivudine (HBV đột biến YMDD) đã được xác định bằng liệu pháp mở rộng, ở một số bệnh nhân, sự phát triển của HBV đột biến YMDD có thể dẫn đến bùng phát viêm gan, chủ yếu được phát hiện bởi sự tăng ALT huyết thanh và tái xuất hiện HBV DNA (xem phần Cảnh báo và Thận trọng), ở những bệnh nhân có HBV đột biến YMDD, nên cân nhắc chuyển sang hoặc bổ sung một tác nhân thay thế mà không đề kháng chéo với lamivudine dựa trên các hướng dẫn điều trị (xem phần Đặc tính dược động học).

Sự bùng phát sau khi ngưng điều trị

Sự bùng phát cấp tính của viêm gan đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân ngừng điều trị viêm gan B và thường được phát hiện bởi sự tăng ALT huyết thanh và tái xuất hiện HBV DNA. Trong các thử nghiệm lâm sàng pha III có nhóm chứng với theo dõi mà không có điều trị tích cực, tăng ALT sau điều trị (hơn 3 lần so với đường cơ sở) cao hơn ở bệnh nhân điều trị bằng lamivudine (21%) so với những người nhận giả dược (8%). Tuy nhiên, tỉ lệ các bệnh nhân tăng ALT sau điều trị liên quan với tăng bilirubin là thấp và tương tự ở cả hai nhánh điều trị. Đối với bệnh nhân điều trị bằng lamivudine, phần lớn tăng ALT sau điều trị xảy ra trong khoảng từ 8 đến 12 tuần sau điều trị. Hầu hết các tác dụng ngoại ý tự giới hạn, tuy nhiên một số trường hợp tử vong đã được quan sát thấy. Nếu ngừng sử dụng ZEFFIX, bệnh nhân cần được theo dõi định kỳ cả về mặt lâm sàng và bằng cách đánh giá xét nghiệm chức năng gan (ALT và các mức bilirubin), trong ít nhất 4 tháng, và sau đó theo chỉ định về mặt lâm sàng.

Sự bùng phát đối với các bệnh nhân xơ gan mất bù

Những người nhận cấy ghép và các bệnh nhân xơ gan mất bù có nhiều nguy cơ bị nhân đôi vi-rút hoạt động. Do chức năng gan biên ở những bệnh nhân này, sự tái phát viêm gan khi ngừng dùng thuốc lamivudine hoặc mất hiệu quả trong quá trình điều trị có thể gây ra tình trạng mất bù nặng và thậm chí gây tử vong. Những bệnh nhân nên được kiểm soát các thông số lâm sàng, vi-rút học và huyết thanh học liên quan đến viêm gan B, chức năng gan và thận và đáp ứng kháng virus trong khi điều trị (ít nhất mỗi tháng) và, nếu ngừng điều trị vì bất cứ lý do nào, ít nhất 6 tháng sau điều trị. Các thông số trong phòng thí nghiệm phải được theo dõi bao gồm (tối thiểu) ALT huyết thanh, bilirubin, albumin, ni-tơ urê máu, creatinine và tình trạng vi-rút: HBV kháng nguyên/ kháng thể và nồng độ HBV DNA huyết thanh khi có thể. Bệnh nhân có dấu hiệu suy gan trong hoặc sau khi điều trị nên được theo dõi thường xuyên hơn nếu thích hợp.

Đối với bệnh nhân có bằng chứng bị viêm gan tái phát sau điều trị, không có đủ dữ liệu về lợi ích của việc bắt đầu điều trị lại lamivudine.

Rối loạn chức năng ty thể

Các chất tương tự nucleoside và nucleotide đã được chứng minh trong in vitro và in vivo gây ra tổn thương ty thể mức độ khác nhau. Đã có các báo cáo về rối loạn chức năng ty thể ở trẻ sơ sinh bị phơi nhiễm ở tử cung và/hoặc sau khi sinh đối với các chất tương tự nucleoside. Các tác dụng ngoại ý chính được báo cáo là các rối loạn huyết học (thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính), rối loạn chuyển hóa (tăng lympho máu). Một số rối loạn về thần kinh xuất hiện muộn được báo cáo (tăng trương lực, co giật, hành vi bất thường). Các rối loạn thần kinh có thể là thoáng qua hoặc vĩnh viễn. Bất cứ trẻ em nào bị phơi nhiễm trong tử cung với các chất tương tự nucleoside và nucleotide, cần được theo dõi lâm sàng và trong phòng thí nghiệm và cần được điều tra đầy đủ về rối loạn chức năng ty thể trong trường hợp có các dấu hiệu hoặc triệu chứng liên quan.

Trong khi điều trị khởi đầu và duy trì, bệnh nhân cần được theo dõi thường xuyên bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong việc điều trị bệnh viêm gan B mạn tính.

Khi ngừng sử dụng Zeffix hoặc thuốc có biểu hiện mất hiệu quả, một số bệnh nhân có thể có dấu hiệu viêm gan tái phát trên lâm sàng hoặc xét nghiệm. Đợt cấp của viêm gan chủ yếu được phát hiện qua việc tăng ALT trong huyết thanh và thêm vào đó là sự tái xuất hiện của HBV DNA. Phần lớn các biến cố này dường như chỉ giới hạn trên một số cá thể. Rất hiếm tử vong và chưa rõ mối liên hệ nhân quả với việc ngừng điều trị bằng Zeffix. Nếu ngừng Zeffix, bệnh nhân nên được theo dõi định kỳ cả trên lâm sàng và qua đánh giá xét nghiệm huyết thanh về chức năng gan (nồng độ ALT và bilirubin) trong ít nhất 4 tháng để phát hiện bằng chứng viêm gan tái phát, sau đó bệnh nhân nên được theo dõi như chỉ định trên lâm sàng. Đối với những bệnh nhân phát triển dấu hiệu viêm gan tái phát sau điều trị, không có đủ số liệu về lợi ích của việc tái điều trị với Zeffix.

Ở những bệnh nhân suy thận từ vừa tới nặng, nồng độ lamivudin trong huyết thanh (AUC) tăng do thanh thải qua thận giảm, do đó nên giảm liều ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ 30 ml/phút đến 50 ml/phút.

Những bệnh nhân ghép gan và những bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển có nguy cơ cao hơn từ sự sao chép virus hoạt động. Do chức năng gan ở những bệnh nhân này rất kém nên viêm gan tái phát khi ngừng dùng Zeffix hoặc khi thuốc mất hiệu quả trong thời gian điều trị có thể dẫn đến tình trạng mất bù nghiêm trọng và thậm chí dẫn đến tử vong. Những bệnh nhân này nên được theo dõi những thông số liên quan đến viêm gan B, chức năng gan, chức năng thận và sự đáp ứng với thuốc kháng virus trong thời gian điều trị. Những bệnh nhân ngừng điều trị vì bất kỳ lý do nào nên được theo dõi trong ít nhất 6 tháng sau khi ngừng thuốc. Những bệnh nhân có những dấu hiệu suy giảm chức năng gan trong khi hoặc sau khi điều trị nên được theo dõi thường xuyên một cách thích hợp.

Số liệu về việc sử dụng Zeffix cho những bệnh nhân đang đồng thời trong liệu trình ức chế miễn dịch, bao gồm cả hóa trị ung thư còn hạn chế.

Đã xác định được các phân nhóm virus HBV (HBV biến thể YMDD) giảm nhạy cảm với Zeffix khi điều trị kéo dài. Trong một số ít các trường hợp, biến thể này có thể dẫn đến viêm gan tái phát.

Để điều trị bệnh nhân đồng nhiễm HIV và hiện đang điều trị hoặc có kế hoạch điều trị bằng phác đồ kháng retrovirus bao gồm lamivudin, nên duy trì liều lamivudin thông thường được sử dụng cho điều trị nhiễm HIV.

Thông tin về sự lây truyền virus viêm gan B từ mẹ sang con ở những bệnh nhân mang thai được điều trị bằng Zeffix còn hạn chế. Cần tuân theo quy trình chuẩn được khuyến cáo để tiêm phòng viêm gan virus B cho nhũ nhi.

Nên cho bệnh nhân biết rằng điều trị bằng Zeffix chưa được chứng minh là làm giảm nguy cơ lây truyền virus viêm gan B cho người khác do đó vẫn phải áp dụng những biện pháp thận trọng thích hợp.

Lái xe và vận hành máy móc 

Các bệnh nhân nên được thông báo rằng sự khó chịu, mệt mỏi đã được báo cáo trong quá trình điều trị với lamivudin. Tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và dữ liệu tác dụng không mong muốn của lamivudin nên được cân nhắc đối với khả năng lái xe hay vận hành máy móc của bệnh nhân.

Thời kỳ mang thai 

Lamivudin đã được đánh giá bởi APR (Antiretroviral Pregnancy Registry) với hơn 11.000 phụ nữ đang trong thai kỳ và sau khi sinh. Dưới 1% những bệnh nhân này đã từng được điều trị HBV trong khi đó phần lớn đã được điều trị HIV với liều cao hơn và sử dụng đồng thời với các thuốc điều trị HIV khác. Dữ liệu trên người sẵn có từ APR không cho thấy sự gia tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng khi dùng lamivudin so với tỷ lệ nền. Tuy nhiên, chưa có các thử nghiệm đầy đủ và được kiểm soát chặt chẽ ở phụ nữ có thai và tính an toàn của lamivudin trên phụ nữ có thai vẫn chưa được thiết lập.

Những nghiên cứu trên người đã khẳng định Zeffix qua được rau thai. Nồng độ lamivudin trong huyết thanh của trẻ mới sinh là tương tự nồng độ trong huyết thanh của mẹ và trong dây rốn vào lúc sinh.

Những nghiên cứu về khả năng sinh sản trên động vật không cho thấy bằng chứng gây quái thai. Zeffix gây tăng nhẹ hiện tượng mất phôi sớm khi sử dụng cho thỏ đang mang thai với mức độ phơi nhiễm tương tự mức độ đạt được ở người. Tuy nhiên, không có bằng chứng mất phôi ở chuột lớn với mức độ phơi nhiễm bằng khoảng 60 lần so với mức phơi nhiễm trên lâm sàng (dựa trên Cmax).

Chỉ cân nhắc việc sử dụng thuốc trong thai kỳ khi lợi ích thu được vượt trội nguy cơ. Mặc dù kết quả từ các nghiên cứu trên động vật không phải lúc nào cũng dự đoán được đáp ứng ở người, nhưng những phát hiện ở thỏ gợi ý nguy cơ có thể mất phôi sớm. Do vậy, không nên dùng Zeffix trong 3 tháng đầu của thời kỳ mang thai.

Đối với bệnh nhân đang điều trị bằng Zeffix mà có thai thì phải cân nhắc khả năng viêm gan tái phát khi ngừng Zeffix. 

Thời kỳ cho con bú 

Sau khi uống lặp lại lamivudin 150mg hay 300mg, 2 lần mỗi ngày, lamivudin được bài tiết vào sữa mẹ (0.5 – 8.2 micrograms/ml) với nồng độ tương tự như trong huyết thanh. Trong những nghiên cứu khác, sau khi uống lặp lại lamivudin 150mg, 2 lần mỗi ngày, tỉ lệ thuốc trong huyết tương và trong sữa mẹ là khoảng 0.6 – 3.3. Trung vị nồng độ lamivudin trong huyết thanh trẻ sơ sinh là khoảng 18 – 28 ng/mL và không phát hiện thấy ở một trong những nghiên cứu này (độ nhạy định lượng là 7 ng/mL). Chưa biết liên quan lâm sàng của những phát hiện này.

Số liệu thu được từ các nghiên cứu trên động vật trong đó chuột sơ sinh nhận được Zeffix với nồng độ cao hơn nhiều từ sữa chuột mẹ gợi ý rằng nồng độ lamivudin trong sữa người mẹ khó có thể gây độc cho trẻ bú mẹ.

Chỉ nên sử dụng Zeffix cho phụ nữ đang cho con bú nếu lợi ích mong đợi vượt nguy cơ có thể xảy ra đối với trẻ bú mẹ. Cần quyết định ngưng cho trẻ bú mẹ hoặc dừng/tránh liệu pháp Zeffix, có cân nhắc đến lợi ích của việc cho trẻ bú mẹ và lợi ích điều trị cho người mẹ.

Bảo quản

Nơi khô ráo thoáng mát, tránh ánh nắng mặt trời.