Thành phần

Thành phần hoạt chất: XIGDUO XR 10mg/1000mg: mỗi viên có chứa dapagliflozin propanediol monohydrat tương đương với 10mg dapagliflozin và 1000mg metformin hydroclorid.

Thành phần tá dược: Cellulose vi tinh thể, lactose khan, crospovidon, Silicon dioxyd, magnesi stearat, natri carboxymethylcellulose, và hypromellose 2208.

Lớp vỏ bao phim chứa các tá dược sau: polyvinyl alcohol, titan dioxyd, polyethylene glycol, và bột talc. Thêm vào đó, lớp vỏ bao phim của viên XIGDUO XR 10mg/1000mg có chứa sắt oxyd.

Chỉ định

Ðược chỉ định như là liệu pháp bổ sung vào chế độ ăn kiêng và tập thể dục để cải thiện kiểm soát đường huyết ở người trưởng thành bị đái tháo đường týp 2 khi thích hợp điều trị với cả dapagliflozin và metformin:

• Ở bệnh nhân chưa kiểm soát tốt đường huyết với metformin đơn trị liệu ở liều dung nạp tối đa.
• Phối hợp với các thuốc hạ đường huyết khác, kể cả insulin ở bệnh nhân chưa kiểm soát tốt đường huyết với metformin và các thuốc này.
• Ở bệnh nhân đã được điều trị phối hợp dapagliflozin và metformin dưới dạng viên riêng lẻ.

Giới hạn sử dụng

Không khuyến cáo dùng Xigduo ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc nhiễm toan ceton trên nền đái tháo đường.

Dược lực học

Cơ chế tác động

Xigduo XR phối hợp 2 thuốc chống tăng đường huyết với cơ chế tác động bổ sung làm cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: Dapagliflozin, một thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri – glucose 2 (SGLT2), và metformin hydroclorid, một thuốc thuốc thuộc nhóm biguanid.

Dapagliflozin

Kênh đồng vận chuyển natri – glucose 2 (SGLT2) hiện diện trong các ống thận gần, chịu trách nhiệm cho phần lớn sự tái hấp thu glucose được lọc từ ống thận. Dapagliflozin là chất ức chế SGLT2. Bằng cách ức chế SGLT2, dapagliflozin làm giảm sự tái hấp thu glucose đã lọc và làm giảm ngưỡng glucose ở thận và do đó làm tăng bài tiết glucose qua nước tiểu.

Metformin hydroclorid

Metformin cải thiện dung nạp glucose ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2, làm giảm glucose huyết tương khi đói và sau bữa ăn. Metformin làm giảm sản xuất glucose trong gan, làm giảm sự hấp thu đường glucose ở ruột và cải thiện sự nhạy cảm với insulin bằng cách tăng hấp thu và sử dụng glucose ở ngoại vi. Metformin không gây hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 hoặc ở những người khỏe mạnh, ngoại trừ những trường hợp bất thường và không gây tăng insulin huyết. Với liệu pháp metformin, sự tiết insulin vẫn không thay đổi trong khi mức insulin khi đói và đáp ứng insulin huyết tương trong một ngày thực sự có thể giảm.

Dapagliflozin

Đã ghi nhận tăng lượng glucose bài tiết trong nước tiểu ở những người khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 sau khi dùng dapagliflozin.

Dapagliflozin liều 5 hoặc 10mg mỗi ngày ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 trong 12 tuần đã dẫn tới bài tiết khoảng 70g glucose trong nước tiểu mỗi ngày. Sự bài tiết glucose gần như tối đa được quan sát thấy ở liều 20mg dapagliflozin hàng ngày.

Sự tăng bài tiết glucose trong nước tiểu do dùng dapagliflozin cũng làm tăng thể tích nước tiểu.

Điện sinh lý tim

Dapagliflozin không liên quan đến việc kéo dài khoảng QTc có ý nghĩa về mặt lâm sàng với liều hàng ngày lên đến 150mg (gấp 15 lần liều khuyến cáo) trong một nghiên cứu trên đối tượng khỏe mạnh. Ngoài ra, đã ghi nhận không có tác động lâm sàng có ý nghĩa trên khoảng QTc sau liều duy nhất lên tới 500mg dapagliflozin (50 lần so với liều khuyến cáo) ở những đối tượng khỏe mạnh.

Dược động học

Thuốc Xigduo XR được xem là tương đương sinh học với việc uống đồng thời liều tương ứng dapagliflozin và viên phóng thích kéo dài metformin hydroclorid dưới dạng các viên riêng rẽ.

Việc sử dụng Xigduo XR ở những đối tượng khỏe mạnh sau bữa ăn tiêu chuẩn so với tình trạng nhịn ăn có kết quả là mức tiếp xúc thuốc tương tự cho cả dapagliflozin và viên phóng thích kéo dài metformin.

So với tình trạng nhịn ăn, bữa ăn tiêu chuẩn đã giảm 35% và trì hoãn 1 – 2 giờ ở nồng độ đỉnh dapagliflozin trong huyết tương. Tác động của thực phẩm này được xem như là không có ý nghĩa lâm sàng. Thực phẩm không có ảnh hưởng liên quan đến dược động học của metformin khi dùng viên phối hợp Xigduo XR.

Hấp thu

Dapagliflozin

Sau khi uống dapagliflozin, nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) thường đạt được trong vòng 2 giờ ở trạng thái nhịn ăn. Giá trị và AUC tăng theo tỷ lệ với tăng liều dapagliflozin trong phạm vi liều điều trị. Độ sinh khả dụng tuyệt đối của dapagliflozin sau khi uống liều 10mg là 78%. Việc dùng thuốc dapagliflozin với một bữa ăn giàu chất béo làm giảm Cmax lên đến 50% và kéo dài Tmax khoảng 1 giờ, nhưng không làm thay đổi AUC so với trạng thái nhịn ăn. Những thay đổi này được xem là không có ý nghĩa lâm sàng và dapagliflozin có thể được uống cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Metformin hydroclorid

Sau khi uống một liều duy nhất viên metformin phóng thích kéo dài, Cmax đạt được giá trị trung bình lúc 7 giờ và biên độ kéo dài từ 4 – 8 giờ. Mức độ hấp thu metformin (được đo bằng AUC) từ viên phóng thích kéo dài metformin tăng khoảng 50% khi dùng cùng bữa ăn. Không có ảnh hưởng của thức ăn đối với Cmax và Tmax của metformin.

Phân bố

Dapagliflozin

Khoảng 91% dapagliflozin gắn với protein huyết tương. Việc gắn kết với protein không thay đổi ở bệnh nhân suy thận hoặc suy gan.

Metformin hydroclorid

Các nghiên cứu phân bố của viên metformin phóng thích kéo dài chưa được tiến hành; tuy nhiên, thể tích phân bố (V/F) của metformin sau khi uống liều duy nhất viên metformin phóng thích nhanh 850mg là xấp xỉ 654 ± 358L. Metformin không gắn kết với protein huyết tương, ngược lại so với sulfonylurea là thuốc gắn kết hơn 90% protein huyết tương. Metformin gắn vào các tế bào hồng cầu.

Chuyển hóa

Dapagliflozin

Sự chuyển hóa dapagliflozin chủ yếu qua UGT1A9; quá trình chuyển hóa qua trung gian CYP là một con đường nhỏ để thải trừ ở người. Dapagliflozin được chuyển hóa rộng rãi, chủ yếu thành dapagliflozin 3 – O – glucuronid, là chất chuyển hóa không hoạt tính. Dapagliflozin 3 – O – glucuronid chiếm 61% của liều 50mg [14C] – dapagliflozin và là thành phần vượt trội có liên quan đến thuốc trong huyết tương người.

Metformin hydroclorid

Các nghiên cứu tiêm tĩnh mạch liều duy nhất ở những đối tượng khỏe mạnh cho thấy metformin bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiểu và không bị chuyển hóa qua gan (không có chất chuyển hóa nào được xác định ở người) hoặc bài tiết qua mật.

Các nghiên cứu về chuyển hóa thuốc của viên metformin phóng thích kéo dài chưa được tiến hành.

Thải trừ

Dapagliflozin

Dapagliflozin và các chất chuyển hóa liên quan được thải trừ chủ yếu qua thận. Sau khi dùng liều duy nhất 50mg [14C] dapagliflozin, và 75% lượng phóng xạ toàn phần sẽ được bài tiết qua nước tiểu và 21% lượng phóng xạ toàn phần được bài tiết qua phân. Trong nước tiểu, dưới 2% liều được bài tiết dưới dạng không đổi. Trong phân, khoảng 15% liều được bài tiết dưới dạng không đổi. Thời gian bán hủy trung bình trong huyết tương (t1/2) của dapagliflozin là khoảng 12.9 giờ sau khi dùng liều duy nhất 10mg dapagliflozin.

Metformin hydroclorid

Độ thanh thải qua thận là khoảng gấp 3.5 lần độ thanh thải creatinin, điều này cho thấy rằng bài tiết qua ống thận là con đường chính của việc thải trừ metformin. Sau khi uống, khoảng 90% thuốc hấp thu được thải trừ qua đường tiết niệu trong vòng 24 giờ đầu tiên, với thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 6.2 giờ. Trong máu, thời gian bán thải là khoảng 17.6 giờ, điều này cho thấy rằng hồng cầu có thể là một kênh phân bổ thuốc.

Liều dùng

Liều dùng khuyến cáo

Bác sỹ nên cá thể hóa liều khởi đầu của Xigduo XR dựa trên liệu trình điều trị hiện hành của bệnh nhân.

Nên uống Xigduo XR một lần mỗi ngày vào buổi sáng, cùng với bữa ăn, điều chỉnh tăng liều từ từ để giảm thiểu tác dụng ngoại ý của metformin trên dạ dày – ruột.

Có thể điều chỉnh liều dựa trên hiệu quả và khả năng dung nạp nhưng không được quá liều tối đa hàng ngày là 10mg dapagliflozin và 2000mg metformin HCI.

Bệnh nhân đang uống liều buổi tối viên phóng thích kéo dài metformin XR nên bỏ qua liều cuối cùng trước khi bắt đầu sử dụng Xigduo XR.

Ở bệnh nhân đang bị giảm thể tích dịch cơ thể, nên được điều trị để cải thiện tình trạng này trước khi bắt đầu sử dụng thuốc Xigduo XR.

Bệnh nhân suy thận

Đánh giá chức năng thận trước khi khởi đầu điều trị bằng Xigduo XR và kiểm tra định kỳ sau đó.

Chống chỉ định dùng Xigduo XR ở bệnh nhân mà độ lọc cầu thận ước tính dưới 60ml/phút/1.73m2. Không cần điều chỉnh liều Xigduo XR ở bệnh nhân có suy thận nhẹ (eGFR ≥ 60ml/phút/1.73m2).

Ngưng thuốc để chụp chẩn đoán hình ảnh có dùng thuốc cản quang iod.

Ngừng Xigduo XR vào thời điểm chụp cản quang hoặc trước khi chụp cản quang ở bệnh nhân có tiền sử bệnh gan, nghiện rượu hoặc suy tim; hoặc ở bệnh nhân sẽ được tiêm thuốc cản quang idod vào động mạch. Tái đánh giá eGFR sau 48 giờ kể từ khi chụp cản quang; sử dụng lại thuốc Xigduo XR nếu chức năng thận ổn định.

Bệnh nhân suy gan

Sử dụng metformin ở bệnh nhân suy gan có liên quan đến một vài trường hợp nhiễm acid lactic. Không khuyến cáo dùng thuốc Xigduo XR ở bệnh nhân suy gan.

Trẻ em

Độ an toàn và hiệu quả của thuốc Xigduo XR ở bệnh nhân trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập.

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều theo tuổi tác. Nên thường xuyên đánh giá chức năng thận ở bệnh nhân cao tuổi.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Cách dùng

Dùng đường uống.

Nuốt nguyên viên thuốc Xigduo XR và không được bẻ, cắt hoặc nhai. Thông thường, tá dược của thuốc Xigduo XR sẽ thải trừ qua phân dưới dạng khối mềm, ướt mà có thể trông gần giống như hình dạng viên thuốc ban đầu.

Làm gì khi dùng quá liều

Dapagliflozin

Không có báo cáo về quá liều trong quá trình phát triển lâm sàng của thuốc dapagliflozin. Trong trường hợp quá liều, hãy liên hệ với đơn vị chống độc của bệnh viện. Việc sử dụng các biện pháp hỗ trợ theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân cũng thích hợp. Việc loại bỏ dapagliflozin bằng lọc máu vẫn chưa được nghiên cứu.

Metformin hydroclorid

Đã có xảy ra quá liều metformin hydroclorid, bao gồm tiêu hóa liều lượng > 50g. Hạ đường huyết được báo cáo trong khoảng 10% trường hợp, nhưng không có thiết lập mối liên quan nhân quả với metformin hydroclorid. Nhiễm toan lactic đã được báo cáo trong khoảng 32% các trường hợp dùng quá liều metformin. Metformin có thể được thẩm tách với độ thanh thải lên đến 170ml/phút trong điều kiện huyết động tốt. Do đó, lọc máu có thể hữu ích để loại bỏ các thuốc tích lũy từ những bệnh nhân mà nghi ngờ là quá liều.

Làm gì khi quên liều

Nếu bạn quên một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Lưu ý rằng không nên dùng gấp đôi liều đã quy định.

Tương tác thuốc

Xét nghiệm dương tính glucose trong nước tiểu

Dapagliflozin

Theo dõi kiểm soát đường huyết bằng xét nghiệm glucose trong nước tiểu không được khuyến cáo ở bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc ức chế kênh SGLT2, do thuốc ức chế kênh SGLT2 làm tăng bài tiết glucose qua nước tiểu và dẫn đến xét nghiệm dương tính glucose trong nước tiểu.

Can thiệp kết quả xét nghiệm định lượng 1.5 – anhydroglucitol (1.5 – AG).

Dapagliflozin

Theo dõi kiểm soát đường huyết bằng xét nghiệm định lượng 1.5 – AG không được khuyến cáo vì phương pháp định lượng 1.5 – AG không đáng tin cậy trong đánh giá kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế SGLT2. Nên sử dụng các phương pháp thay thế khác để theo dõi kiểm soát đường huyết.

Thuốc ức chế enzym carbonic anhydrase

Toiramat hoặc các thuốc ức chế anhydrase cacbonic khác (ví dụ zonisamid, acetazolamid hoặc dichlophenamid) thường làm giảm bicarbonat huyết thanh và gây ra khoảng trống không phai anion, nhiễm toan tăng clorua huyết. Việc sử dụng đồng thời các thuốc này với Xigduo XR có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic. Xem xét theo dõi thường xuyên hơn những bệnh nhân này.

Thuốc làm giảm độ thanh thải của metformin

Sử dụng đồng thời các thuốc ảnh hưởng đến các hệ thống vận chuyển ống thận thông thường có liên quan đến việc thải trừ metformin ở thận (ví dụ: Kênh vận chuyển cation hữu cơ 2 [OCT2]/đa thuốc/thuốc ức chế độc tố như là ranolazin, vandetanib, dolutegravir và cimetidin) có thể làm tăng tiếp xúc thuốc toàn thân với metformin và có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic, cần cân nhắc xem xét các lợi ích và rủi ro của việc sử dụng đồng thời các thuốc này.

Chất cồn

Chất cồn được biết là tăng tác dụng của metformin trên sự chuyển hóa lactat. Khuyến cáo bệnh nhân không uống nhiều rượu trong khi dùng Xigduo XR.

Sử dụng cùng với các thuốc khác

Metformin hydroclorid

Một số loại thuốc có thể làm tăng đường huyết và có thể làm mất kiểm soát đường huyết. Các thuốc này bao gồm thuốc lợi tiểu nhóm thiazid và các thuốc lợi tiểu khác, corticosteroid, phenothiazin, các thuốc điều trị tuyến giáp, estrogen, thuốc ngừa thai dạng uống, phenytoin, acid nicotinic, thuốc giao cảm, thuốc chẹn kênh calci và isoniazid. Khi những thuốc này được dùng cho bệnh nhân đang sử dụng Xigduo XR, nên theo dõi chặt chẽ việc mất kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân.

Khi ngừng sử dụng các thuốc này ở bệnh nhân đang dùng Xigduo XR, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ tình trạng hạ đường huyết. Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, dược động học của metformin và propranolol, và của metformin và ibuprofen không bị ảnh hưởng khi sử dụng đồng thời trong các nghiên cứu tương tác đơn liều.

Tác dụng phụ

Khi sử dụng thuốc Xigduo XR 10mg/500mg, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Rất thường gặp, ADR > 1/10

• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Hạ đường huyết (khi sử dụng chung với SU hay insulin).
• Rối loạn tiêu hóa: Triệu chứng về đường tiêu hóa.

Thường gặp, 1/100 < ADR < 1/10

• Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trên da và phần phụ: Viêm âm hộ – âm đạo, viêm quy đầu và các nhiễm trùng đường sinh dục, Nhiễm trùng đường tiết niệu.
• Rối loạn thần kinh: Rối loạn vị giác, chóng mặt.
• Rối loạn da và mô dưới da: Phát ban.
• Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Đau lưng.
• Rối loạn tại thận và đường tiết niệu: Tiểu khó, tiểu nhiều.
• Cận lâm sàng: Tăng hematocrit, giảm độ thanh thải creatinin tại thận, rối loạn lipid máu.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

• Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trên da và phần phụ: Nhiễm nấm.
• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Giảm thể tích tuần hoàn, khát.
• Rối loạn tiêu hóa: Táo bón, khô miệng.
• Rối loạn tại thận và đường tiết niệu: Tiểu đêm, suy thận.
• Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú: Ngứa âm đạo – âm hộ, ngứa đường sinh dục.
• Cận lâm sàng: Tăng creatinin trong máu, tăng urê trong máu, giảm cân.

Hiếm gặp, 1/10000 ≤ ADR < 1/1000

• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Nhiễm toan ceton do đái tháo đường.

Rất hiếm gặp, ADR < 1/10000

• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Nhiễm toan lactic, thiếu hụt Vitamin B12.
• Rối loạn gan mật: Rối loạn chức năng gan, viêm gan.
• Rối loạn da và mô dưới da: Mề đay, hồng ban, ngứa.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Chống chỉ định

Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần tá dược của thuốc.

Bất kỳ nhiễm toan chuyển hóa cấp tính (như nhiễm toan lactic, nhiễm toan ceton do đái tháo đường).

Tiền hôn mê do đái tháo đường.

Suy thận (GFR < 60ml/phút).

Tình trạng cấp tính có khả năng thay đổi chức năng thận như: Mất nước, nhiễm trùng nặng, sốc.

Bệnh cấp tính hay mãn tính có thể gây thiếu oxy mô như: Suy tim hoặc suy hô hấp, nhồi máu cơ tim, sốc.

Suy gan.

Ngộ độc rượu cấp tính, chứng nghiện rượu.

Thận trọng khi sử dụng

Nhiễm toan lactic

Đa có các trường hợp nhiễm toan lactic do metformin được ghi nhận trong quá trình lưu hành thuốc, bao gồm các ca tử vong. Những trường hợp này có một khởi phát nhẹ nhàng và kèm theo các triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, đau cơ, đau bụng, suy hô hấp, hoặc tăng buồn ngủ. Tuy nhiên, hạ thân nhiệt, hạ huyết áp và nhịp tim chậm đã xảy ra với triệu chứng nhiễm toan nặng.

Nhiễm toan acid do metformin được đặc trưng bởi nồng độ lactat trong máu tăng lên (> 5mmol/l), nhiễm toan với khoảng trống anion (không có bằng chứng ceton niệu hoặc ceton huyết) và tăng tỷ lệ lactat : pyruvat; nồng độ metformin huyết tương thường > 5mcg/ml. Metformin làm gan chậm hấp thu lactat, tăng lactat trong máu từ đó có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.

Nếu nghi ngờ nhiễm toan lactic do metformin, cần ngay lập tức tiến hành các biện pháp y tế hỗ trợ thông thường tại bệnh viện, cùng với việc ngay lập tức ngưng thuốc Xigduo XR.

Ở những bệnh nhân điều trị bằng Xigduo XR có chẩn đoán hoặc chắc chắn nghi ngờ nhiễm toan lactic, nên kịp thời lọc máu để cải thiện tình trạng nhiễm toan và loại bỏ metformin tích lũy (metformin hydroclorid có thể được thẩm tách, với độ thanh thải lên tới 170ml/phút trong điều kiện huyết động tốt). Thẩm tách máu thường dẫn đến đảo ngược các triệu chứng và hồi phục.

Hướng dẫn bệnh nhân và gia đình của họ về các dấu hiệu triệu chứng nhiễm toan lactic và nếu xảy ra các triệu chứng này thì yêu cầu bệnh nhân ngưng thuốc và báo cáo triệu chứng với bác sĩ.

Đối với mỗi yếu tố nguy cơ được biết là có thể xảy ra nhiễm toan lactic do metformin, khuyến cáo giảm yếu tố nguy cơ và kiểm soát tình trạng nhiễm toan lactic do metformin như sau:

Bệnh nhân suy thận

Các trường hợp nhiễm toan lactic do metformin chủ yếu xảy ra ở bệnh nhân suy thận nặng. Nguy cơ tích lũy metformin và nhiễm toan lactic do metformin tăng lên cùng với mức độ suy thận vì metformin được bài tiết qua thận. Các khuyến cáo lâm sàng dựa trên chức năng thận của bệnh nhân bao gồm.

• Trước khi khởi đầu điều trị với Xigduo XR, đo độ lọc cầu thận ước tính (eGFR).
• Chống chỉ định dùng thuốc Xigduo XR ở bệnh nhân có eGFR < 60ml/phút/1.73m2.
• Tiến hành đo độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) ít nhất là một lần mỗi năm đối với bệnh nhân đang sử dụng Xigduo XR. Ở bệnh nhân tăng nguy cơ tiến triển suy thận (ví dụ: Bệnh nhân cao tuổi), nên đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn.

Lái xe và vận hành máy móc

Dapagliflozin hoặc metformin không có hoặc không ảnh hưởng đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân nên được cảnh báo về nguy cơ hạ đường huyết khi dùng thuốc kết hợp với các loại thuốc hạ đường huyết khác mà đã được biết là có nguy cơ gây hạ đường huyết.

Thời kỳ mang thai

Chưa có nghiên cứu đầy đủ và kiểm soát tốt của thuốc Xigduo XR hoặc các hoạt chất riêng lẻ của thuốc thực hiện trên phụ nữ mang thai. Dựa trên kết quả nghiên cứu độc tính về sinh sản và phát triển trên động vật, dapagliflozin, một thành phần hoạt chất của thuốc Xigduo XR, có thể ảnh hưởng đến sự phát triển và trưởng thành của thận. Trong một nghiên cứu ở chuột con, tỷ lệ mắc và/hoặc mức độ trầm trọng giãn nở bể thận và ống thận tăng lên rõ ràng ở liều thấp nhất được thử nghiệm, nghĩa là gấp khoảng 15 lần so với sử dụng thuốc trên lâm sàng từ liều 10mg.

Những kết quả này xảy ra khi dùng thuốc trong giai đoạn phát triển của động vật tương quan với giai đoạn cuối của tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba ở người. Trong thời kỳ mang thai, hãy cân nhắc các liệu pháp thay thế thích hợp, đặc biệt là trong giai đoạn thứ hai và thứ ba của tam cá nguyệt. Xigduo XR chỉ nên được sử dụng trong thời gian mang thai khi mà lợi ích thu được rõ ràng hơn so với nguy cơ cho thai nhi.

Dapagliflozin

Trong nghiên cứu độc tính trên chuột, khi dapagliflozin được tiêm trực tiếp cho những con chuột trẻ từ ngày thứ 21 sau khi sinh cho đến ngày 90 sau khi sinh với liều 1.15, hoặc 75mg/kg/ngày, tăng trọng lượng thận và bể thận và ống thận được báo cáo ở tất cả các nồng độ liều. Tiếp xúc thuốc ở liều thấp nhất là 15 lần so với liều lâm sàng tối đa, dựa trên AUC. Sự giãn nở thận và bể thận ở chuột con đã không hồi phục hoàn toàn trong suốt giai đoạn hồi phục khoảng 1 tháng.

Trong nghiên cứu sự phát triển trước và sau sinh, chuột mẹ được tiêm từ ngày 6 mang thai đến ngày 21 tiết sữa với liều 1.15 hoặc 75mg/kg/ngày, và các chuột con được tiếp xúc gián tiếp với thuốc trong tử cung chuột mẹ và trong suốt thời kỳ bú sữa. Ghi nhận thấy tăng tỷ lệ và mức độ trầm trọng độ giãn nở của bể thận ở chuột con trưởng thành của nhóm chuột mẹ dùng liều 75mg/kg/ngày (độ phơi nhiễm dapagliflozin của chuột mẹ và chuột con lần lượt là 1415 lần và 137 lần, so với các giá trị tương ứng ở người khi dùng mức liều lâm sàng).

Giảm trọng lượng cơ thể chuột con phụ thuộc liều đã được ghi nhận khi dùng liều > 1mg/kg/ngày (khoảng >19 lần so với liều lâm sàng). Ghi nhận không có phản ứng ngoại ý đối với các điểm kết thúc sự phát triển ở liều 1mg/kg/ngày, hoặc khoảng gấp 19 lần so với liều lâm sàng. Trong nghiên cứu phát triển phôi – bào thai ở chuột và thỏ, dapagliflozin được dùng cho khoảng thời gian tương ứng với giai đoạn ba tháng đầu của sự hình thành cơ quan ở người.

Không có độc tính đối với sự phát triển ở thỏ ở bất kỳ liều lượng nào được thử nghiệm. Ở chuột, dapagliflozin không gây chết phôi và không gây quái thai ở liều 75mg/kg/ngày hoặc 1441 lần liều lâm sàng tối đa 10mg. Liều cao hơn ở chuột, dị tật mạch máu, xương sườn, đốt sống, và sự biến đổi xương ở bào thai với liều > 150mg/kg hoặc 2344 lần so với liều 10mg lâm sàng đã được ghi nhận.

Metformin hydroclorid

Metformin không gây quái thai ở chuột và thỏ ở liều lên đến 600mg/kg/ngày. Điều này thể hiện mức phơi nhiễm gấp khoảng 2 lần và 6 lần so với liều khuyến cáo tối đa ở người 2000mg dựa trên sự so sánh diện tích bề mặt cơ thể lần lượt đối với chuột và thỏ. Xác định nồng độ trong bào thai cho thấy có rào cản nhau thai một phần đối với metformin.

Thời kỳ cho con bú

Chưa biết Xigduo XR có bài tiết qua sữa mẹ ở người hay không. Trong các nghiên cứu được thực hiện với từng thành phần hoạt chất riêng rẽ, cả dapagliflozin (đạt nồng độ 0.49 lần so với nồng độ trong huyết tương của người mẹ) và metformin được bài tiết qua sữa của chuột mẹ.

Dữ liệu ở chuột vị thành niên tiếp xúc trực tiếp với dapagliflozin cho thấy nguy cơ phát triển thận (giãn nở bể thận và ống thận) trong quá trình trưởng thành. Kể từ khi trưởng thành thận trong tử cung của người mẹ và trong 2 năm đầu tiên của cuộc đời khi có thể xảy ra tiếp xúc thuốc qua sữa mẹ, có thể có nguy cơ phát triển thận ở người. Vì nhiều loại thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và vì có khả năng xảy ra các phản ứng ngoại ý nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh do dapagliflozin, cần phải quyết định có nên ngưng cho con bú hay ngừng dùng thuốc Xigduo XR, trong đó, cân nhắc đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Bảo quản

Bảo quản thuốc ở nhiệt độ không quá 30°C.