Thành phần

Hoạt chất: Linagliptin 2.5mg và metformin hydrochloride 1000mg.

Tá dược: L-Arginine, Maize starch, Copovidone, Silica, colloidal anhydrous, Magnesium stearate (E470b) Hypromellose 2910, Propylene glycol, Titanium dioxide (E171), Talc, Iron oxide yellow (E172).

Chỉ định

Thuốc dùng chỉ định điều trị bổ sung cho chế độ ăn phù hợp và vận động nhằm cải thiện kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân trưởng thành đái tháo đường type 2 nên được điều trị đồng thời với linagliptin và metformin; chưa được kiểm soát đường huyết thích hợp với metformin đơn trị; đang được kiểm soát đường huyết tốt khi điều trị đồng thời linagliptin và metformin riêng rẽ.

Trajenta Duo 2.5mg/1000mg được chỉ định phối hợp với một sulphonylurea (tức phác đồ điều trị 3 thuốc), cùng với chế độ ăn phù hợp, và vận động ở bệnh nhân chưa kiểm soát được đường huyết tốt với liều metformin và một sulphonylurea ở mức tối đa dung nạp được.

Dược lực học

Linagliptin

Là một chất ức chế enzyme DPP – 4 (Dipeptidyl peptidase 4), là enzyme tham gia vào quá trình bất hoạt hormone incretin GLP – 1 và GIP (peptide – 1 giống glucagon, polypeptide kích thích insulin phụ thuộc glucose). Các hormone này bị giáng hóa nhanh chóng bởi enzyme DPP – 4.

Cả hai hormone incretin đều liên quan đến sự điều tiết sinh lý cho cân bằng glucose. Incretin được bài tiết ở một nồng độ thấp trong suốt ngày và nồng độ này tăng lên ngay lập tức sau khi ăn. GLP – 1 và GIP làm tăng sinh tổng hợp insulin và bài tiết glucagon từ tế bào beta ở tụy khi đường huyết ở mức bình thường và tăng. Hơn nữa, GLP – 1 cũng làm giảm bài tiết glucagon từ các tế bào alpha ở tụy, dẫn đến làm giảm bài tiết đường ở gan.

Linagliptin gắn kết rất hiệu quả với DPP – 4 và có thể tách rời được nhờ đó làm tăng ổn định và kéo dài nồng độ incretin hoạt tính. Linagliptin làm tăng bài tiết insulin phụ thuộc glucose và làm giảm bài tiết glucagon do đó nhìn chung cải thiện cân bằng glucose. Linagliptin gắn kết một cách chọn lọc với DPP – 4 và có tính chọn lọc > 10.000 lần so với hoạt tính DPP – 8 hoặc DPP – 9 trên in vitro.

Metformin hydrochloride

Là một biguanide có tác dụng chống tăng đường huyết, làm giảm cả nồng độ đường trong huyết tương ở mức cơ bản cũng như sau bữa ăn. Thuốc không kích thích tiết insulin vì vậy không gây hạ đường huyết.

Metformin hydrochloride có thể hoạt động thông qua 3 cơ chế:

Làm giảm sản xuất glucose ở gan do ức chế tổng hợp glucose và ly giải glycogen.

Ở cơ, nhờ làm tăng tính nhạy cảm với insulin nên cải thiện sự hấp thu và sử dụng glucose ngoại vi.

Làm chậm hấp thu glucose ở ruột.

Metformin hydrochloride kích thích tổng hợp glycogen nội bào do tác động đến glycogen synthase.

Metformin hydrochloride làm tăng khả năng vận chuyển của tất cả các chất vận chuyển glucose qua màng tế bào (GLUT) được biết cho đến nay.

Ở người, metformin hydrochloride còn có tác dụng thuận lợi trên chuyển hóa lipid, độc lập với tác dụng trên đường huyết. Tác dụng này được ghi nhận ở liều điều trị trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với thời gian nghiên cứu trung bình và dài: Metformin hydrochloride làm giảm cholesterol toàn phần, LDL cholesterol và triglyceride

Dược động học

Linagliptin

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối của linagliptin khoảng 30%. Uống linagliptin cùng với bữa ăn giàu chất béo không gây ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng về dược động học, linagliptin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra linagliptin là một cơ chất của P – glycoprotein và CYP3A4.

Ritonavir, một chất ức chế mạnh P – glycoprotein và CYP3A4 làm tăng nồng độ thuốc (AUC) gấp 2 lần và dùng nhiều lần đồng thời linagliptin với rifampicin, một chất cảm ứng mạnh đối với P – gp và CYP3A dẫn tới giảm khoảng 40% nồng độ AUC của linagliptin ở trạng thái ổn định, có lẽ do tăng/giảm sinh khả dụng của linagliptin bởi việc ức chế/cảm ứng P – glycoprotein.

Phân phối

Do liên kết mô, thể tích phân bố biểu kiến trung bình ở trạng thái ổn định sau khi dùng đơn liều 5 mg đường tĩnh mạch của linagliptin ở người khỏe mạnh vào khoảng 1110 lít, cho thấy linagliptin được phân bố rộng rãi tới các mô. Liên kết protein huyết tương của linagliptin phụ thuộc vào nồng độ, giảm từ khoảng 99% ở nồng độ 1 nmol/L đến 75 – 89% ở nồng độ ≥ 30 nmol/L, phản ảnh sự bão hòa liên kết với DPP – 4 khi tăng nồng độ linagliptin. Ở nồng độ cao, khi DPP – 4 được hoàn toàn bão hòa, 70 – 80% linagliptin được liên kết với các protein huyết tương khác ngoài DPP – 4, do vậy 30 – 20% ở dạng không liên kết trong huyết tương.

Chuyển hóa

Sau khi dùng một liều [14C] linagliptin dạng uống 10 mg, khoảng 5% chất có hoạt tính phóng xạ được bài tiết vào nước tiểu. Chuyển hóa đóng vai trò thứ yếu trong quá trình thải trừ của linagliptin. Một chất chuyển hóa chính với nồng độ tương đối là 13,3% liều linagliptin ở trạng thái ổn định được phát hiện là chất không có hoạt tính dược lý và do vậy không đóng góp vào hoạt tính ức chế DPP – 4 huyết tương của linagliptin.

Thải trừ

Sau khi cho người khỏe mạnh dùng đường uống [14C] linagliptin, khoảng 85% liều sử dụng có hoạt tính phóng xạ được thải trừ theo phân (80%) hoặc nước tiểu (5%) trong vòng 4 ngày uống thuốc. Thanh thải qua thận ở trạng thái ổn định vào khoảng 70 mL/phút.

Suy thận: Không cần thiết phải chỉnh liều linagliptin ở những bệnh nhân suy thận bất kỳ mức độ nào. Ngoài ra, suy thận nhẹ không có ảnh hưởng đến dược động học của linagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 theo đánh giá phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu.

Suy gan: Không cần thiết phải chỉnh liều linagliptin cho những bệnh nhân suy gan nhẹ, vừa hoặc nặng.

Metformin

Hấp thu

Sau khi dùng 1 liều metformin đường uống, Tmax đạt được sau 2.5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén metformin hydrochloride 500mg hoặc 850mg ở người tình nguyện khỏe mạnh vào khoảng 50 – 60%.

Sau một liều đường uống, phần thuốc không hấp thu được tìm thấy ở phân là 20 – 30%.

Sau khi dùng đường uống, metformin hydrochloride được hấp thu không hoàn toàn và có thể bão hòa. Dược động học pha hấp thu của metformin hydrochloride được cho là không tuyến tính.

Phân bố

Thuốc gắn không đáng kể với protein huyết tương. Metformin hydrochloride phân bố vào hồng cầu. Nồng độ đỉnh trong máu thấp hơn nồng độ đỉnh trong huyết tương và xuất hiện vào cùng khoảng thời gian. Rất nhiều khả năng hồng cầu là một khoang phân bố thứ cấp. Thể tích phân bố trung bình (Vd) nằm trong khoảng 63 – 276L.

Chuyển hoá

Metformin hydrochloride thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Không phát hiện chất chuyển hóa nào ở người.

Thải trừ

Độ thải tại thận của metformin hydrochloride > 400mL/phút cho thấy metformin hydrochloride thải trừ do lọc cầu thận và bài tiết qua ống thận. Sau khi một liều đường uống, thời gian bán thải biểu kiến khoảng 6.5 giờ. Khi chức năng thận suy giảm, thanh thải thuốc qua thận giảm tỷ lệ với thanh thải creatinine vì vậy thời gian bán thải cũng kéo dài dẫn đến làm tăng nồng độ metformin hydrochloride trong huyết tương.

Liều dùng

Người trưởng thành 

Liêu dùng được khuyến cáo là 5 mg một lần hàng ngày. Trajenta có thể uống cùng hoặc không cùng với thức ăn ở bất kỳ thời điểm nào trong ngày. Khi phối hợp linaglipin với một sulphonylurea, có thể cân nhắc dùng liều sulphonylurea thấp hơn để giảm nguy cơ hạ đường huyết.

Suy thận

Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Suy gan

Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan.

Người cao tuổi

Không cần thiết phải chỉnh liều.

Trẻ em và thanh thiếu niên

Không khuyến cáo sử dụng Trajenta cho trẻ dưới 18 tuổi do thiếu dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Cách dùng

Thuốc Trajenta dùng đường uống.

Làm gì khi dùng quá liều

Triệu chứng

Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên người khỏe mạnh, liều đơn lên tới 600mg linagliptin (tương đương với 120 lần liều khuyến cáo) được dung nạp tốt. Không có kinh nghiệm khi dùng liều cao hơn 600mg ở người.

Điều trị

Trong các trường hợp quá liều, nên tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ thông thường, ví dụ như loại bỏ thuốc chưa hấp thu từ dạ dày ruột; theo dõi lâm sàng và áp dụng các biện pháp điều trị nếu cần.

Làm gì khi quên liều

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Tương tác thuốc

Đánh giá tương tác thuốc trên in vitro

Linagliptin là một chất ức chế dựa trên cơ chế từ yếu đến trung bình và ức chế cạnh tranh yếu đối với CYP isozyme CYP3A4, nhưng không ức chế các CYP isozyme khác. Thuốc không phải là chất gây cảm ứng với các CYP isozyme.

Linagliptin là một cơ chất P – glycoprotein và ức chế vận chuyển digoxin qua trung gian Polycoprotein với hoạt lực thấp. Dựa trên các kết quả này và những nghiên cứu tương tác thuốc trên in vivo, linagliptin được xem là ít có thể gây tương tác với các cơ chất P – gp khác.

Đánh giá tương tác thuốc trên in vivo

Dữ liệu lâm sàng miêu tả dưới đây cho thấy nguy cơ có các tương tác ý nghĩa trên lâm sàng do việc sử dụng thuốc đồng thời là thấp. Chưa quan sát được các tương tác quan trọng về lâm sàng đòi hỏi phải điều chỉnh liều. Linagliptin không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đến dược động học của metformin, glibenclamide, simvastatin, pioglitazone, warfarin, digoxin hoặc các thuốc tránh thai đường uống, điều này cung cấp bằng chứng in vivo cho thấy xu hướng ít gây tương tác thuốc với các cơ chất của CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P – glycoprotein và chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT).

Metformin: Ở người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng đồng thời liều metformin 850mg ba lần một ngày với một liều trên ngưỡng điều trị là 10 mg linagliptin một lần hàng ngày không làm thay đổi có ý nghĩa lâm sàng dược động học của linagliptin hoặc metformin. Do đó, linagliptin không phải là một chất ức chế vận chuyển qua trung gian OCT.

Sulphonylurea: Dược động học ở trạng thái ổn định khi dùng liều 5mg linagliptin không bị thay đổi khi dùng cùng với một liều đơn 1.75mg glibenclamide (glyburide) và nhiều liều linagliptin 3mg đường uống. Tuy nhiên, có giảm 14% ở cả hai giá trị AUC và Cmax của glibenclamide không đáng kể về mặt lâm sàng. Các tương tác có ý nghĩa lâm sàng khó có thể xảy ra với các sulphonylurea khác (ví dụ glipizide, tolbutamide và glimepiride) được thải trừ chủ yếu bởi CYP2C9 tương tự như glibenclamide.

Thiazolidinedione: Sử dụng đồng thời nhiều liều 10mg linagliptin mỗi ngày (trên ngưỡng điều trị) với nhiều liều 45ng mỗi ngày của pioglitazone, một cơ chất CYP2C8 và CYP4A4, không có ảnh hưởng lâm sàng đáng kể trên dược động học của cả linagliptin hoặc pioglitazone hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính của pioglitazone, điều này cho thấy linagliptin không phải là một chất ức chế chuyển hóa qua trung gian CYP2C8 in vivo và ủng hộ cho kết luận rằng tác động ức chế CYP3A4 in vivo của linagliptin là không đáng kể.

Ritonavir: Một nghiên cứu được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của ritonavir, một chất có khả năng ức chế P – glycoprotein và CYP3A4 đến dược động học của linagliptin. Dùng đồng thời một liều đơn đường uống 5 mg linagliptin và đa liều 200 mg đường uống ritonavir gây tăng AUC và Cmax, của linagliptin tương ứng lên 2 lần và 3 lần. Sự mô phỏng về nồng độ linagliptin trong huyết tương ở trạng thái ổn định khi có và không có sử dụng ritonavir cho thấy sự tăng nồng độ thuốc không đi kèm với tăng tích lũy. Những thay đổi này trong dược động học của linagliptin không được cho là có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Rifampicin: Một nghiên cứu được tiền hành đánh giá ảnh hưởng của rifampicin, một chất cảm ứng mạnh đối với P – glycoprotein va CYP3A4, trên dược động học củalinagliptin khi dùng ở liều 5mg. Dùng đồng thời đa liều linagliptin cùng với rifampicin, dẫn đến giảm 39.6% và 43.8% AUC và Cmax ở trạng thái ổn định của Linagliptin và giảm khoảng 30% sự ức chế DPP – 4 ở nồng độ đáy. Do đó, linaglipn khi kết hợp với một chất gây cảm ứng mạnh P – gp có thể hiệu quả về mặt lâm sàng, mặc dù có thể không đạt được hiệu quả đầy đủ.

Digoxin: Sử dụng đồng thời đa liều hàng ngày linagliptin 5mg với đa liều 0.25mg digoxin không có ảnh hưởng đến được động học của digoxin ở người tình nguyện khỏe mạnh. Do đó, linagliptin không phải là một chất ức chế sự vận chuyển qua trung gian P – glycoprotein in vivo.

Warfarin: Dùng đa liều hàng ngày linagliptin 5mg không làm thay đổi dược động học của S(-) hoặc R(+) warfarin, một cơ chất CYP2C9, điều này cho thấy linagliptin không phải là một chất ức chế CYP2C9.

Simvastatin: Dùng đa liều hàng ngày linagliptin 10mg (trên ngưỡng điều trị) có ảnh hưởng tối thiểu đến được động học ở trạng thái ổn định của simvastatin, một cơ chất CYP3A4 nhạy cảm ở người tình nguyện khỏe mạnh. Sau khi dùng 10mg linagliptin đồng thời với 40mg simvastatin mỗi ngày trong 6 ngày, AUC huyết tương của simvastatin tăng 34%, va Cmax huyết tương tăng 10%. Do đó, linagliptin được xem như là một chất ức chế yếu chuyển hóa qua trung gian CYP3A4, và việc điều chỉnh liều lượng của các chất sử dụng đồng thời được chuyển hóa bởi CYP3A4 được xem như là không cần thiết.

Thuốc tránh thai đường uống: Sử dụng đồng thời với 5mg linagliptin không làm thay đổi dược động học ở trạng thái ổn định của levonorgestrel hoặc ethinylestradiol. 

Sinh khả dụng tuyệt đối của linagliptin xấp xỉ 30%. Do việc sử dụng đồng thời linagliptin trong bữa ăn giàu chất béo không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học, linagliptin có thể sử dụng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Tác dụng phụ

Khi sử dụng thuốc Trajenta, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Linagliptin (đơn trị liệu); linagliptin + metfformin

Nhiễm khuẩn và nhiễm kí sinh trùng: Viêm họng mũi.

Rối loạn hệ miễn dịch: Quá mẫn.

Rối loạn ngực, trung thất và hô hấp: Ho.

Rối loạn dạ dày ruột: Viêm tụy.

Linagliptin + Sulphonylurrea

Nhiễm khuẩn và nhiễm kí sinh trùng: Viêm họng mũi.

Rối loạn hệ miễn dịch: Quá mẫn.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng triglycerid máu.

Rối loạn ngực, trung thất và hô hấp: Ho.

Rối loạn dạ dày ruột: Viêm tụy.

Linagliptin + pioglitazone

Nhiễm khuẩn và nhiễm kí sinh trùng: Viêm họng mũi.

Rối loạn hệ miễn dịch: Quá mẫn.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng lipid máu.

Rối loạn ngực, trung thất và hô hấp: Ho.

Rối loạn dạ dày ruột: Viêm tụy.

Xét nghiệm: Tăng cân.

Linagliptin + insulin

Nhiễm khuẩn và nhiễm kí sinh trùng: Viêm họng mũi.

Rối loạn hệ miễn dịch: Quá mẫn.

Rối loạn ngực, trung thất và hô hấp: Ho.

Rối loạn dạ dày ruột: Viêm tụy.

Linagliptin + metforrmin + pioglitazone

Nhiễm khuẩn và nhiễm kí sinh trùng: Viêm họng mũi.

Rối loạn hệ miễn dịch: Quá mẫn.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Hạ đường huyết.

Rối loạn ngực, trung thất và hô hấp: Ho.

Rối loạn dạ dày ruột: Viêm tụy.

Những tác dụng phụ được ghỉ nhận từ kinh nghiệm hậu mãi

Rối loạn hệ miễn dịch: Phù mạch, mày đay.

Rối loạn da và mô dưới da: Phát ban.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.

Chống chỉ định

Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào.

Thận trọng khi sử dụng

Tổng quát

Không nên sử dụng Trajenta ở những bệnh nhân đái tháo đường typ 1 hoặc bệnh nhân đái tháo đường toan xê tôn (ketoacidosis).

Viêm tụy

Đã có các báo cáo hậu mãi về viêm tụy cấp ở những bệnh nhân dùng linagliptin. Nếu nghi ngờ viêm tụy, nên ngừng sử dụng Trajenta.

Hạ đường huyết

Linagliptin đơn trị liệu cho thấy một tỷ lệ hạ đường huyết tương đương với giả dược.

Trong các thử nghiệm lâm sàng dùng linagliptin như là một phần của điều trị kết hợp với các thuốc không hoặc ít làm hạ đường huyết (metformin, các loại thiazolidinedione), tỷ lệ hạ đường huyết được báo cáo với linagliptin là tương tự với tỷ lệ ở những bệnh nhân dùng giả dược.

Các sulphonylurea được biết là gây hạ đường huyết. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng linaglipin kết hợp với sulphonylurea. Có thể cân nhắc giảm liều sulphonylurea.

Lái xe và vận hành máy móc

Chưa có báo cáo.

Thời kỳ mang thai

Có rất ít dữ liệu về việc sử dụng linagliptin trên phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra ảnh hưởng gây hại trực tiếp hoặc gián tiếp tới độc tính trên khả năng sinh sản. Để thận trọng, tốt hơn nên tránh sử dụng Trajenta trong thai kỳ.

Thời kỳ cho con bú

Dữ liệu sẵn có về dược lực học/độc tính trên động vật cho thấy có sự bài tiết của linagliptin/chất chuyển hóa trong sữa động vật mẹ.

Chưa biết liệu thuốc có được bài tiết trong sữa mẹ không. Nên thận trọng khi sử dụng Trajenta ở phụ nữ đang cho con bú.

Bảo quản

Bảo quản nơi khô mát, nhiệt độ không quá 30°C.